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一类抗癌新药CL168项目简介 [复制链接]

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发表于 2011-12-13 17:41:44 |显示全部楼层

一类抗癌新药CL168项目简介


肿瘤是目前威胁人类健康的重大疾病之一,世界卫生组织统计,全世界每年癌症发病率约 1000 万人,死亡 700 万人,但迄今尚未有效的根治手段,现有临床上抗肿瘤药物按其作用机制主要分为以下四类:
1.干扰核酸合成的药物,如5-氟尿嘧啶;
2.干扰蛋白质合成的药物,如嘌呤霉素;
3.直接与 DNA 结合影响其结构和功能的药物,如喜树碱、环磷酰胺等;
4.改变集体激素平衡而发挥抗肿瘤作用的药物,例如,拉帕替尼等,上述各种制剂均有一定的肿瘤抑制作用,但毒副作用较大,如消化系统刺激性、骨髓抑制、肝肾毒性以及免疫抑制作用等。目前已上市的各种药物,尚未发现能治愈癌症。
抗肿瘤候选药物CL168-6属于具有创新特性的新化合物(具有抑制肿瘤血管生成和上调荷瘤小鼠wtp53(抑癌基因)的表达水平),已取得我国发明专利(专利号:ZL200910094773.X ),已申请PCT专利保护(正申请欧盟国家、美国、日本、俄罗斯、巴西和印度专利);药效学实验表明,该化合物可显著抑制多种癌细胞增殖而不影响正常细胞增长;明显抑制 CAM 模型新生血管增生;在小鼠 S180 模型、小鼠H22腹水模型中显示良好抑瘤活性;小鼠腹腔注射,CL168的LD50为1479.11mg/kg,其治疗指数TI约为49.3;药效学、毒理学试验均表明该化合物安全性远高于环磷酰胺等常用化疗药物,药理作用机制研究发现:CL168-6可抑制肿瘤血管生成和上调荷瘤小鼠wtp53(抑癌基因)的表达水平抑制肿瘤的生成,该药物具有多靶点的作用特点。据文献 CANCER CELL[2008,14(263-273)报道:抗血管生成药与化疗药物联合用药会大大提高化疗药物临床疗效。

【项目研究背景】
CL168-6是在抗肿瘤中药复方三黄胶囊的基础上,利用现代化学提取、分离、鉴定、合成技术,配合抗肿瘤体内外药效筛选模型,筛选并合成而成的全新结构,已获得我国自主知识产权。

其相关主要研究结论如下:
【主要药效学】
1.    CL168-6体外抗肿瘤细胞活性表明,可明显的抑制对肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549的增殖活性,且抑制活性与药物浓度呈现正相关,当浓度为10μg/ml 时,对人肝癌细胞HepG2抑制率达到了73.67%,对人肺癌细胞A549抑制率达到了69.08%,对正常人永生化成纤维细胞NIH3T3基本无影响,说明CL168-6选择性好(见专利效果实施例1);
2.    CL168-6体内抗肿瘤细胞活性表明,可明显抑制S180小鼠肉瘤的生长,抑瘤效果与药物浓度呈现正相关,给药量32mg/kg时抑瘤率达到54.58%,可提高荷瘤小鼠的脾指数;可消退腹水或延缓H22小鼠的腹水生成,明显延长H22腹水荷瘤小鼠的存活率,给药量32mg/kg时生命延长率可达到51.55%(见专利效果实施例2,3)。
3.    CL168-6抗肿瘤机制探讨(见专利效果实施例4):
3.1 可抑制肿瘤新生血管生长,且抑制活性与药物浓度呈现正相关;
3.2 上调荷瘤小鼠wtp53(抑癌基因)的表达水平。

【毒理学】(见专利毒理实施例1,2)
1.    小鼠单次腹腔注射, CL168的LD50为1479.11mg/kg,95%的可信区间为1304.19~1677.49mg/kg;
2.    CL168治疗指数TI约为49.3,说明CL168安全性较高,抗肿瘤作用明显。

【药学部分】
1.      合成工艺成熟,含量>98% 。(见专利制备实施例5)。
2.      主要结构参数
分子式:C27H42O3
分子量:414.3
3.      质量:含量>98%。
4.      稳定性:原料药在室温条件下放置2年,质量稳定。
5.      制剂工艺:初步药代动力学实验表明,该药物可口服吸收,根据药效学试验,初步建议人用参考剂量100mg/60kg/天,原料成本每日10元。
【临床适应症】
      肝癌、肺癌等癌症
      撰稿:雷海民

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