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药物介绍之(1):全球首个抗肿瘤血管生成新药安维汀(贝伐珠单抗)

2011-12-2 16:27| 发布者: admin| 查看: 2156| 评论: 0|来自: 百度百科

摘要: 药物介绍(1):全球首个抗肿瘤血管生成新药安维汀(贝伐珠单抗) 安维汀(贝伐珠单抗注射液,英文商品名Avastin)是2004年2月26日获得FDA批准、美国首个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药;2010年获得中国国家食 ...
药物介绍之(1):全球首个抗肿瘤血管生成新药安维汀(贝伐珠单抗)
 
       安维汀(贝伐珠单抗注射液,英文商品名Avastin)是2004年2月26日获得FDA批准、美国首个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药;2010年获得中国国家食品药品监督管理局批准,用于治疗转移性结直肠癌适应症。作为世界上第一个抗肿瘤血管生成药物,安维汀已先后在美国、欧洲等全球120多个国家和地区获批,用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌等疾病的治疗,其安全性已经得到多项临床试验的验证,迄今全球已有超过800,000患者接受安维汀治疗。

      药理机制:  
      安维汀是一种可以特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子)的抗体,通过抑制血管生成(angiogenesis)的机制发挥作用。VEGF为肿瘤血管生成的关键驱动因素——血管生成是血管发生和维持的基本过程,为肿瘤生长和播散(转移)到身体其他部位所必需。安维汀®精确的作用模式帮助控制肿瘤生长和转移,而且不加重化疗副作用。

  使肿瘤血管退化:在切断VEGF通路后,许多直径较小和效率较低的肿瘤血管被快速去除,正因为这一作用,安维汀®在许多治疗方案中都能显著提高和保持肿瘤的治疗缓解率。

  使存活血管正常化:部分肿瘤血管退化的同时,许多存活的血管也受安维汀®影响,内皮窗口和细胞间隙开始关闭,从而致使血管通透性下降。这将降低肿瘤组织内的压力,可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传送。因此,安维汀®可与化疗联用,使临床治疗效果最大化。

  持续抑制新生和再生血管生长:安维汀®还可以持续抑制对肿瘤进展非常重要的血管芽生。在没有治疗的情况下,肿瘤血管分布增加,不受到任何抑制;但治疗后,肿瘤血管芽生被持续抑制。这种持续抑制新生和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。在临床上,这些作用可能与长期观察到的安维汀®治疗获益有关,包括更长的生存期和疾病进展的推迟。   安维汀(贝伐珠单抗注射液)采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

  建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。

       临床试验情况:
       有两个随机的临床研究用于评价安维汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。 安维汀联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的临床研究,用于评价安维汀作为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组:第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推,5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推,四氢叶酸钙20 mg/m2静推,每周1次,连用4周,6周为1周期);第2组为IFL静推+ 安维汀(5 mg/kg每2周1次);第3组为5-FU/LV+ 安维汀(5 mg/kg每2周1次)。

  预定,当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时,第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组,中位年龄是60岁,40%为女性,79%是高加索人,57%的患者ECOG评分为0分,21%原发于直肠,28%接受过辅助化疗;各研究组之间患者的各项特性基本类似。

  两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位,是否接受过辅助治疗,转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组,评价其接受治疗的临床受益率。

  在第3组的110名患者,中位生存期是18.3月,中位无进展生存期是8.8月,总有效率是39%,中位缓解时间是8.5月。

    安维汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究,评价安维汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组,第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次,连用6周,8周为一周期);第2组为5-FU/LV化疗+ 安维汀5 mg/kg 每2周1次;)第3组为5-FU/LV化疗+10mg/kg 安维汀 每2周1次;患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期。 

  接受5-FU/LV+5 mg/kg 安维汀治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受安维汀治疗组。然而,在总生存期和总有效率方面,两组之间无显著性差异。
   安维汀单药治疗
  目前,还没有单药安维汀治疗结直肠癌的疗效结果。然而,有一项正在进行的随机研究,在接受以5-氟脲嘧啶+伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者,给予单药治疗,但治此研究因单药治治疗的疗效和生存期方面比接受以5-氟脲嘧啶+四氢叶酸钙+奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。
 
VF2107g研究结论:
    贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期;  无论KARS状态,患者均有临床获益;

  贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性;

  高血压是最常见的不良反应,胃肠道穿孔少见。
 
 
   中国注册临床研究(ARTIST)结论:
       贝伐珠单抗联合化疗用于中国转移性结直肠癌一线治疗:无进展生存期明显延长 (8.3m vs 4.2m, p<0.001),疾病进展或死亡风险下降56% (HR=0.44);6个月无进展生存率明显提高(62.6% vs 25.0%, p<0.001);总生存期延长4.3个月(18.7m vs 13.4m, p=0.014);客观缓解率提高1倍 (35.3% vs 17.2%, p=0.013);

  耐受性良好,已知的化疗相关毒性发生率略增高,部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高;

  特别关注不良事件包括高血压、蛋白尿、出血、动/静脉血栓栓塞发生率升高,但3度及3度以上少见,并且临床可以管理。胃肠道穿孔和瘘少见,没有出现伤口愈合并发症以及充血性心力衰竭。

  获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗。 在今年罗氏医药的安维汀(贝伐珠单抗)上市北京发布会上,国内专家接受采访时表示,安维汀是世界领先的抗肿瘤血管生成药物,将成为癌症治疗领域未来的发展方向,以此为基础形成的“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”治疗策略正在成为国际上肿瘤治疗的核心策略。

  北京协和医院肿瘤化疗科主任医师赵林介绍,抗肿瘤血管生成是一种全新的癌症治疗理念,与传统的抗肿瘤细胞增殖不同,它主要通过抑制血管内皮生长因子的生物活性来破坏肿瘤生长和转移的微环境,从而达到治疗癌症的作用。新的抗癌策略彻底改变了人类抗癌的传统模式,为治疗癌症提供了一种新的选择和更高的成功几率,具有里程碑的意义。
      【警告】

  胃肠穿孔/伤口愈合并发症(见 “剂量和用法:剂量调整”)

  胃肠穿孔/伤口愈合并发症,伴发腹腔内脓肿,与对照相比,接受阿瓦斯汀治疗的患者有较高的发生率。在临床前期的动物模型上,阿瓦斯汀会影响伤口的愈合。

  胃肠穿孔/伤口开裂综合症:
      在研究1,IFL+安慰剂组中,396名患者中有1名(0.3%),IFL+组中,3治92名患者中有6名(2%),5-FU/LV+ 安维汀组中,109名患者中有4名(4%)出现胃肠穿孔,有些甚至是致命的,这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿,并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道,典型的表现是腹痛,伴一些便秘或呕吐等症状。
 
   同样,为了避免治治疗影响伤口愈合,在安维汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术,目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL+ 安维汀治疗的患者中,有39名在 安维汀治疗结束后接受了手术,在这些患者中,有6名(15%)出现伤口愈合/出血并发症。
  出血:
       在接受安维汀治疗的患者中,出现两种不同的出血情况。最为常见的是轻微的出血,主要表现为1级鼻出血;第2种情况为严重的,有时甚至是致命的大出血。严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中,这提示了安维汀不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。

  有一项非小细胞肺癌的临床研究,患者被随机分配到化疗加或不加安维汀治疗,在13名接受化疗加安维汀治疗的鳞癌患者中的4名(31%)和53名接受化疗加安维汀治疗的非鳞癌患者中的2名(4%)出现危胁生命或是致命的支气管大出血,而在单纯化疗组中,32名患者无一例发生。
   在这些出现致命出血的患者中,有许多在接受安维汀治疗时或治疗之前,出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血,发生都很突然,表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者,接受安维汀治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价,因为在这项Genentech公司资助的研究中,有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道,在接受安维汀治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血,蛛网膜下腔出血和出血性休克。
  患者如果出现需要医疗干预的严重出血,应马上停用安维汀并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受安维汀治疗。 
 
   高血压:
       在阿瓦斯汀治疗组发生严重高血压的患者中,有略过半数(51%)的患者舒张压超过110,而收缩压小于200。对接受阿瓦斯汀治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。

  在停用治疗4个月后,26名接受IFL+ 安维汀治疗中的18名,10名接受IFL+安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的临床研究中(n = 1032),有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用安维汀治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。

  在出现高血压危象的患者, 安维汀要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压,建议安维汀应暂时停用。

  蛋白尿:
   在研究1,相对于IFL+安慰剂,接受IFL+ 安维汀治疗的患者中,蛋白尿(尿蛋白为+或更高)的发生率和严重性均有升高。IFL+安慰剂治疗组中有14%的患者出现尿蛋白为++或更高,IFL+ 安维汀治疗组有17%的患者出现,5-FU/LV 安维汀治疗组有28%的患者出现。收集新发或蛋白尿加重患者的24小时尿,158名接受IFL+ 安维汀治疗患者中有3名(2%),50名接受5-FU/LV+ 安维汀治疗患者中有2名(4%)出现3级 蛋白尿(根据美国国立癌症研究所毒性标准,即24小时尿蛋白>3.5 g)。
  在一项不同剂量阿瓦斯汀,安慰剂对照治疗肾癌的随机对照研究中,就是因为这个情况而没被批准。大约收集了一半受试者的24小时尿,在这些人当中,19名接受阿瓦斯汀(10 mg/kg,2周1次)治疗的受试者中有4名(21%),14名接受阿瓦斯汀(3 mg/kg,2周1次)治疗的受试者中有2人(14%)出现3级蛋白尿(24小时尿蛋白>3.5 g)。
 
  肾病综合症患者应停用安维汀。中到重度蛋白尿患者使用安维汀的安全性,目前还没定论。但在大多数的临床研究中,当24小时蛋白尿≥2 g时,即停用安维汀,如果24小时蛋白尿<2 g,患者根据24小时尿确诊为中到重度蛋白尿时,应定期监测,直到情况恶化或好转才决定是否停用安维汀。
  充血性心力衰竭

  充血性心力衰竭,根据美国国立癌症研究所毒性标准为2~4级左心功能不全。 在Genentech公司资助的这项研究中,根据报道,1032名接受安维汀治疗的受试者有5人(2%)出现充血性心力衰竭。

  44名同时接受安维汀和蒽环类药物治疗的受试者中有6人(14%)发生,在299名曾经接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的受试者中有13人(4%)出现。在另一个对照研究中,患者接受安维汀+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单纯接受化疗组。心功不全患者起用安维汀治疗的安全性尚未研究。

       转移性结直肠癌安维汀静脉输注的推荐剂量为:联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次。   
【注意事项】
 
   对阿瓦斯汀或其产品的任一组分过敏的患者应慎用。  
  【手术】

  最少应在术后28天才开始安维汀治疗。在开始阿瓦斯汀治疗时,手术切口应完全愈合。因为安维汀有影响伤口愈合的潜在危险。在选择性手术时,应暂停安维汀治疗。 
 
   【副作用】
  与安维汀有关的最严重的副作用有:

  胃肠穿孔/伤口开裂综合症

  出血

  高血压危象

  肾病综合征

  充血性心力衰竭

  在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受安维汀治疗的患者中,最常见的严重副作用是:贫血,疼痛,高血压,腹泻和白细胞减少。

  而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受安维汀治疗的患者中,各级别中最常见的副作用是:贫血,疼痛,腹痛,头痛,高血压,腹泻,恶心,呕吐,食欲减退,口腔炎,便秘,上呼吸道感染,鼻衄,呼吸困难,剥脱性皮炎,蛋白尿。

  由于在临床试验研究存在许多不同的条件,因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是,可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。

  总共有1032名患者(568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤)入组Genentech资助的临床研究并接受了安维汀治疗,单药治疗有157名,与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集,所有的(NCI-CTC)3、4级副作用均有收集,而1、2级副作用(如高血压、蛋白尿和血栓性事件)有选择性地收集。

  Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。(见警告:出血,高血压,蛋白尿,充血性心力衰竭和注意:老年人的应用。)副作用的对比资料,目前仅限于研究1,一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。

  【皮肤粘膜出血】

  在研究1,接受安维汀治疗的患者严重或非严重出血的发生率均较高(见警告:出血)。在收集的309名发生1~4级出血的患者中,鼻出血是比较普遍的,IFL+ 安维汀的发生率为35%,而IFL+安慰剂组的发生率仅为10%。这类副作用一般都很轻(NCI-CTC1级),无需处理就可恢复。而一些轻到中度副作用的发生率在IFL+ 安维汀组高于IFL+安慰剂组,包括消化道出血(24% vs. 518 6%),小的牙龈出血(2% vs. 0)和阴道出血(4% vs.2%)。 

  【过量】

  阿瓦斯汀的最大耐受剂量还不明确。在人类的最大测试剂量为(20 mg/kg IV),16名患者中有9名出现头痛,其中3名为严重头痛。

  剂量和用法 推荐剂量为5 mg/kg,第14天给药1次,静脉输注,直到病情进展。在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前,手术切口应完全愈合。 

  【剂量调整】

  不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要,阿瓦斯汀应按如下方法停用或暂时推迟使用。

  患者如果出现消化道穿孔;需要医学处理的伤口开裂;严重出血;肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。在选择性手术前,阿瓦斯汀应暂时停用几周。(见警告:消化道穿孔/伤口愈合并发证和预防:手术)。应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 

  【使用前准备】

  阿瓦斯汀应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。按5 mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀,稀释到总体积为100 mL的0.9%氯化钠注射液(美国专利)。由于产品未含防腐剂,应抛弃小瓶中的剩余部分。做为注射用药物,在使用前,应肉眼观察有无颗粒物质和变色。

  稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存,最长可达8小时。阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。

  阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。

  【使用】

  首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好,第二次输注可为60分种以上, 。如果60分钟也耐受良好,以后的输注可控制在30分钟以上。

  【稳定性和保存】

  阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中,避光保存于原先的纸箱中直到使用。

  包装 :有4ml和16ml两种规格,为置于一次 [1]性玻璃瓶中的无菌溶液,每瓶分别含100 和400 mg 的Bevacizumab。 单个100 mg包装:含有一瓶4ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-01 606 单个400 mg包装:含有一瓶16ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-02 608。
 

  资料来源:百度百科

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