设为首页收藏本站

复方三黄胶囊官方网站

 找回密码
 立即注册
搜索

复方三黄胶囊抗肿瘤的分子靶点(2)---对Bcl -2蛋白的抑制

2011-12-23 16:47| 发布者: admin| 查看: 2393| 评论: 0|原作者: 陈大刚

摘要: 复方三黄胶囊抗肿瘤的分子靶点(1)---对Bcl -2蛋白的抑制 经药理学研究结果显示, 复方三黄胶囊可抑制Bcl-2蛋白的表达,并呈量效依赖关系。该项试验结果不仅注释了复方三黄胶囊所做一系列药效学试验的药理机制,而对 ...


复方三黄胶囊抗肿瘤的分子靶点(2)---对Bcl -2蛋白的抑制


 
      经药理学研究结果显示, 复方三黄胶囊可抑制Bcl-2蛋白的表达,并呈量效依赖关系。该项试验结果不仅注释了复方三黄胶囊所做一系列药效学试验的药理机制,而对这一传统中成药在今后指导对肿瘤的临床治疗中,有进一步现代科学理论依据。

      一、对Bcl -2基因(癌基因)的认识Bcl -2基因,是人B淋巴细胞中染色体易位激活的原癌基因。是线虫ced9基因在哺乳类中的同源物,系细胞凋亡抑制基因,该基因属于线虫ced 9基因在哺乳类动物中的同源物,能延长细胞生存,抑制细胞凋亡,但不能促进细胞增殖。 

      在细胞凋亡过程中,Bcl-2家族成员起着至关重要的作用。它们具有较高的同源性,而且还有BH1、BH2、BH3、BH4等保守结构域。Bcl-2家族可以分为两大类,一类是抗凋亡的,主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等,另一类是促细胞死亡的,主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等是细胞死亡的负调因子,在许多类型的细胞受到外界刺激时能保护细胞免于凋亡。它们主要定位在核膜的胞质面、内质网及线粒体外膜上,与膜的结合对于其发挥功能是极其重要的。实验表明,失去膜定位能力的Bcl-2蛋白抗凋亡能力减弱了许多。有报道称在MDCK细胞中,特异性定位到线粒体膜上的Bcl-2突变体具有与野生型同样的功能,而定位到内质网上的Bcl-2突变体则失去了这种能力;但是,在成纤维细胞Rat-1/myc的研究结果却得到相反的结论,定们到内质网上的Bcl-2活性比定位到线粒体膜上的要高得多。因此,不同亚细胞定位的Bcl-2突变体在不同细胞类型中可能参与不同的细胞凋亡信号途径。线粒体膜上的Bcl-2至少在三个水平上发挥功能来抑制凋亡:(1)Bcl-2能改变线粒体巯基的氧化还原状态来控制其膜电位从而调控细胞凋亡。在细胞凋亡中,线粒体的巯基可能组成了胞内氧化还原电位的传感器,Bcl-2可能是通过抑制谷胱甘肽(GSH)的外泄,降低胞内的氧化还原电位,来抑制细胞凋亡的;(2)Bcl-2能调节线粒体膜对一些凋亡蛋白前体的通透性。Bcl-2蛋白可能是线粒体PT孔道的组成成份,它在较高pH的条件下能形成离子通道,而Bax则能在较为广泛的pH范围内形成孔道。Bax能允许一些离子和小分子如细胞色素c等穿过线粒体膜,进入细胞质,从而引起细胞凋亡,而Bcl-2的作用正好相反,它能封闭Bax形成孔道的活性,使一些小分子不能自由通透,从而保护细胞凋亡;(3)Bcl-2能将凋亡蛋白前体Apaf-1等定位至线粒体膜上,使其不能发挥凋亡作用。实验证明,尽管Bcl-2与胱冬肽酶之间无亲和力存在,但当二者在细胞中同时表达时却发现它们之间有相互作用。这种作用可能是间接的,是通过第三者CED-4来实现的。Bcl-2能与线虫中的CED-4结合并抑制其功能,而Apaf-1具有与胱冬肽酶结合的功能域,能参与细胞色素c依赖的胱冬肽酶激活。这表明Apaf-1就象线虫中CED-4一样,一方面能激活胱冬肽酶引起凋亡;另一方面又作为接头蛋白能把Bcl-2相关蛋白与胱冬肽酶聚集在一起,并使胱冬肽酶失活,从而保护细胞凋亡。

       二、Bcl -2与恶性肿瘤的关系

       综上所述,作为表达Bcl -2基因和对其表达的 Bcl -2蛋白,发挥着抑制细胞凋亡的功能,由于Bcl-2的功能并不是正常细胞所必须的,因此该蛋白在肿瘤发生和产生耐药的过程中,起着重要的作用:很多肿瘤细胞系,如70%的乳腺癌,30%-60%的前列腺癌,90%的结肠癌,100%的小细胞肺癌、58%的胰腺癌 以及淋巴细胞性、粒细胞性白血病细胞等、都高表达Bcl-2基因,这是肿瘤细胞的基因特性赋予肿瘤细胞逃避凋亡,获得长期在人体内存在的永生性特点。因此对 Bcl-2蛋白的抑制,是拮抗和逆转恶性肿瘤永生性的重要分子靶点之一。

        三、当前各国对Bcl-2蛋白抑制新药的研发情况

       由于Bcl-2蛋白的过度表达,会阻止正常的细胞凋亡,这也是恶性肿瘤产生及耐药的重要原因之一,因此,针对这一情况,筛选出特异性拮抗Bcl-2蛋白的药物,并通过对这一靶点的有效抑制,而达到诱导肿瘤细胞凋亡,以达到安全、高效的抗癌目标。

       目前,以Bcl-2为靶点的抗肿瘤药物尚无上市产品,处于临床前、临床试验研究阶段的药物主要有:

       1、大连理工大学张志超课题组经过多年的研究,通过一个新的筛选途径,获得了一个全新结构的BH3类似物S1(8-oxo-3-thiomorpholino -8H-acenaphtho [1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile),申请了专利并获得授权,专利号2004100504495。成为唯一具有自主知识产权的Bcl-2抑制剂。研究成果发表于2007年的《Chembiochem》杂志,一经发表即被医药领域的国际权威杂志《Biodrugs》所发表的关于Bcl-2抑制剂类抗癌药的文章索引,被列入仅有的19种Bcl-2抑制剂类临床前抗肿瘤药物的一种。目前对S1的研究正在进行中。

       2、2005年《自然》杂志(nature)上发表的由美国伊利诺州阿伯特实验室研发的ABT-737,是一种特异性Bcl-2蛋白抑制剂。在2008年的《Blood》发表了ABT-737 成功治疗儿童急性淋巴白血病的研究,而且证实它对于身体内的正常细胞产生的副作用被降到最低程度。目前该药处于临床I期试验中。

       3、在2007年美国科学院期刊PNAS上发表了由Gemin X公司研发的小分子Bcl-2抑制剂Obatoclax(GX15-070)。它对骨髓瘤细胞等具有明显的抑制作用。目前,该药物处于针对慢性淋巴瘤细胞,霍奇金淋巴瘤细胞(Hodgkin lymphoma)的临床II期试验中。临床观察数据显示,在对18例顽固淋巴实体瘤的病人的用药(5-20mg/m2),经过一周治疗,六例病情获得稳定。

       4、美国Ascenta公司在2003年研发的Bcl-2抑制剂AT-101,即将进入临床III期试验。其最新的临床结果发布于全球最大的肿瘤研究机构: 美国肿瘤联合研究协会(AACR)2008年的年会上。数据显示:AT-101单药物作用可杀伤慢性淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤及前列腺癌细胞。

      作为传统中成药的复方三黄胶囊,其对Bcl-2的抑制试验,仅是在做荷瘤动物抑瘤试验中被发现的,其意义只能达到对临床用药的指导,由于是传统中成药,难以得到以西药为主体的西方世界承认;其次同比国、内外已投入大量资金、精力进行专项研究的科学家和机构,尚有巨大差距,衷心期望更具特异性的Bcl-2蛋白抑制新药早日上市,以遏制日益加上升的恶性肿瘤发病率。

      可进入本网站科研栏目参阅 《复方三黄胶囊抗小鼠S180肿瘤机制研究》试验报告

      编辑:陈大刚


鲜花

握手

雷人

路过

鸡蛋

ffsh-hsr.com   

GMT+8, 2018-11-15 16:00 , Processed in 0.023545 second(s), 11 queries .

Powered by Discuz! X2

© 2001-2011 Comsenz Inc.

回顶部