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复方三黄胶囊抗肿瘤靶​点(1)— VEGF受体

2011-12-23 21:08| 发布者: admin| 查看: 2406| 评论: 0|原作者: 陈大刚

摘要: 复方三黄胶囊抗肿瘤分子靶点(2)— VEGF 一项研究结果显示,复方三黄胶囊对肿瘤组织的VEGF(血管内皮生长因子)有抑制作用,试验组数据与对照组有显著统计学差异。该项试验的结果,不仅注释了复方三黄胶囊对抑制“ ...
复方三黄胶囊抗肿瘤分子靶点(1)— VEGF

       一项研究结果显示,复方三黄胶囊对肿瘤组织的VEGF(血管内皮生长因子)有抑制作用,试验组数据与对照组有显著统计学差异。该项试验的结果,不仅注释了复方三黄胶囊对抑制“肿瘤新生血管生成模型”药效学实验研究阳性结果的药理机制,并使得这一传统中成药在今后指导对肿瘤的临床治疗中,有了现代科学理论依据。
        一、VEGF
      VEGF(血管内皮生长因子)是胱氨酸生长因子(cytine knot growth factor, CKGF) 超家族一员。VEGF是通过两对链间二硫键共价连接的反平行同型二聚体。
       肿瘤作为严重威胁人类生命和健康的疾病历来是临床治疗的难点。传统的手术、放疗、化疗因其各自的局限性而不能达到真正满意的疗效。早在1972年,Gim brone 等学者在研究中就发现恶性肿瘤组织中血管并常增多,并进一步认为肿瘤血管新生是恶性肺管生长和转移的前提,他们推测肿瘤通过肿瘤从宿主获得丰富的营养,并依赖定向宿主输出大量恶性细胞致肿瘤不断生长和转移。有资料证实,对实体瘤而言当其生长至1MM3以上时,若无新生血管生长则肿瘤静止于休眠状态。由此可见,肿瘤血管生成与肿瘤患者的预后明显相关。肿瘤的血管生成与多种生长因子的刺激有关,如表皮生长因子(EGF)、成纤维生长因了(FGF)、转移生长因子(TGF)、血小板源生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),也叫做血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),在正常胚胎发育时有广泛的表达,但正常成年者的组织中呈低水平表达,在风湿性关节炎、视网膜病变和肿瘤等病情情况下其表达异常升高。近年来,抗血管治疗成为新的抗肿瘤疗法的焦点。而实验证明多数实体肿瘤内有VEGF 的异常高表达,是作用最强,特异性最高的促血管生长因子之一。因此,VEGF作为抗血管治疗的一个理想的靶点,正日益受到人们的重视。
       二、 VEGF 促血管形成的机制
        BROWM报道:VEGF可直接作用于血管内皮细胞而增加其血管通透性,结果导致血浆蛋白和纤维蛋白外渗至细胞外间隙,外渗的纤维蛋白和其他蛋白质如纤维边接蛋白等凝结成纤维凝胶,为成纤维细胞,内皮细胞和其他细胞移动侵入提供暂时的基质成分,并最终将它转化为血管化的连接组织。
      VEGF还是一个选择性促内皮细胞有丝分裂素。VEGF与受体结合后,通过肌醇酯的水解,促使第二信使形成,后者在肝素样分子的调节下,引起受体自身磷酸化,打开磷酯酰肌醇代谢的信息传递通路,激活丝裂原活化的蛋白激酶,表现出VEGF的有丝分裂原特性,诱导血管内皮细胞增殖。
     VEGF是通过上调血浆活化因子(PA)的活性,提高PA和尿激酶类纤维蛋白原活化因子(UPAR)表达,促进蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子的诱导活化,从而最终生成新的毛细血管。]
      三、VEGF在肿瘤组织中的表达
        1、 恶性胶质母细胞瘤
       在恶性胶质母细胞瘤中,VEGF MRNA呈高表达,而在正常瘤和低级的胶质瘤中不表达或表达很低,表明VEGF蛋白及MRNA在神经胶质瘤表达与肿瘤分级有关。Samoto等用NorthernblotIFC 分析了经外科手术后切除的17例胶质瘤和16例脑膜瘤,提示VEGF比TGFɑ、ß,bFCF更有强表达,说明了VEGF在促胶质瘤血管生成过程中起着主要作用。
         2、 肺肿瘤
        Takanami 等用测微血管密度的方法,发现118例肺腺癌VEGF及其受体flt呈阳性表达;Mattern等用免疫组化方法分析肺表皮癌时,发现VEGF与 bFGF都有表达并与微血管密度(MVD)相关,但VEGF更为重要。
         3、胃癌和肝癌
        Maeda等对129例胃癌组织VEGF蛋白表达和多种临床指标进行了系统的研究,发现VEGF与胃癌淋巴结转移密切相关,认为它可以作为衡量胃癌淋巴结转移密切相关,认为它可以作为衡量胃癌转移和预后的一个独立指标, Suzuki 等[15]用Northernblot分析了23例肝癌组织,发现组织VEGF表达(69.6%)比癌旁(36.1%)组织明显增高。这此研究显示VEGF在消化道原发肿瘤中通常都有VEGF及其受体 flt、flk 表达上调,但这种表达上调发生在较晚期肿瘤阶段。
      4、泌尿系统恶性肿瘤
        对人肾脏、膀胱、前列腺等恶性肿瘤的研究均己证实了VEGF的存在。Berger等通过研究证实,在肾癌组织中, VEGFmRNA呈现高表达,而癌旁组织呈现低表达。Brien用 Rnase-protection analysis 研究41例原发膀胱癌和8例正常膀胱癌中VECFmRNA表达,是正常膀胱癌VEGFmRNA 表达的40倍,并在癌不同发展阶段有着不同表达。
     5、  内分泌系统恶性肿瘤
      Viglientto 等研究者通过比较PLGF与 VEGF在甲状腺癌中的表达时,发现VEGF在恶习性未分化型中呈高表达,在乳头状及滤泡状中呈中等表达,其受体也在内皮细胞呈现表达,而 PLGF均呈低表达。 Salven等用免疫组分析了33例继发性黑色素瘤,证明有91%的患者中有 VEGF高表达。
     6、 生殖系统恶性肿瘤
      BooCock 等用PCR对孵巢癌也同样得到了 VEGF呈阳性反应的结果。
      7、乳腺癌
      Zhang等对乳腺癌进行的研究,证实了VEGF在该癌症中的表达。
       综上各研究可见,VEGF在对当前众多实体恶性肿瘤产生、发展和预后过程中的作用。
    
        四、 VEGF表达的分子调控
      研究表明c-sre 基因介导的信号分配导通路参与VEGF表达的调控。 Ellis等用 c-arc的反义核酸转染人类结肠癌细胞株 HT29,使 src 酪氨酸激酶活性大大降低; VEGF mRNA的表达也随之明显降低且与 src酪氨酸激酶活性的降低成比例。研究显示, src酪氨酸激酶的活性调节结肠肿瘤细胞VEG的表达。 参与VEGF表达调控的还有抑癌基因 p53和ras癌基因。以往的研究发现野生型p53基因抑制肿瘤的作用主要通过诱导肿瘤细胞的凋亡来实现的,而 Mukhopadbyay 等的实验表明,野生型p53的高表达能明显抑制 U-87MG细胞株的VEGF启动子的活性(抑制率80%以上)。  
       Bouvet等用野生型p53基因的复制缺陷型载体Ad5/cmv/p53转染 p53突变型的人结肠癌细胞株 KM12L4和 SW620后,发现这两种癌细胞株的VEGF  mRNA表达明显下降。上述两个研究表明:野生型 p53基因可下调VEGF的表达。Ras等研究证实ras基因的突变可使 VEGF的表达水平明显升高。许多研究表明,组织缺氧可明显促进 VEGF的表达。此外,许多由肿瘤细胞和正常性别产生的细胞素和生长因子可影响 VEGF的表达。己有研究报道表皮生长因子、血小板源生长因子I、胰岛素样生长因子II、白细胞介素Ia、白细胞介素-6和转移生长因子 -ß1等可上调 VEGF的表达。
      
       八、VEGF抑制剂(抗血管生成新药)的研发
       近年来,在抗血管生成方面取得很大进展,己有多种天然、合成化合物可望为有效的血管生成抑制剂,其中,曲妥珠单抗(赫赛汀)是FDA批准第一个上市的抗血管生成新药,SFDA也已将其批准为进口药在国内使用;现又发现具有杀非州锥虫和盘尾丝成虫的药物—-苏拉明(suramin)也可选择性地定位于血管内皮细胞,并阻止生长因子(包括 bFGF 、PDGF等)与其受体结合,目前己进入临床试用阶段;还有两种对肿瘤生长有特异抑制作作用的抗血管生成因子,血管生长抑制素(AS)和内皮生长抑制素(ES)正在研发中。
       传统中成药复方三黄胶囊对VEGF抑制药理学研究、复方三黄胶囊抗血管生成药效学研究,复方三黄胶囊活性化合物CL168、化学合成物CL168-6 对VEGF表达的分子调控机制的研究结果等,均能指导复方三黄胶囊在对恶性肿瘤治疗中的临床运用 。
        可进入本网站科研栏目参阅 《复方三黄胶囊抗小鼠S180肿瘤机制研究》试验报告、《 复方三黄胶囊抑制肿瘤新生血管生成的实验研究》及《 抗肿瘤药物CL168、及其合成方法 》等相关实验报告。
编写:陈大刚

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